Circulation｜SGLT2抑制剂会是一类新的高血压药物吗？

高血压和糖尿病是严重危害我国人民健康的两大慢性非传染性疾病，有数据显示，糖尿病患者中约60%合并高血压，常见的有隐匿性高血压和昼夜节律性血压变异。临床试验数据显示，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可改善2型糖尿病（T2DM）高危患者心血管疾病（CVD）预后并预防肾功能不全的进展。但是，SGLT2抑制剂能成为新的高血压药物吗？

最新研究

最近的大型、随机、安慰剂对照临床试验结果显示，使用SGLT2i治疗可显著降低心血管事件（包括心力衰竭）的发生率，并防止肾功能不全的发展以及最终的慢性肾脏病^[1]。针对SGLT2i的相关研究，最近Circulation 杂志发布了一篇述评，讨论了SGLT2i在T2DM人群中的降压作用^[2]。

CREDENCE研究中的两点疑问

CREDENCE研究主要评估卡格列净100 mg/d与安慰剂相比对T2DM患者心血管结局的影响，结果显示接受卡格列净治疗的患者血压早期持续下降，相对于基线降低3.5 mmHg，这在所有亚组中都一致，但诊室血压下降幅度小于其他SGLT2i研究（表1和2）。但仍可降低主要终点事件30%，心衰发病率降低39%^[1]。而常规药物甚至可降血压达10 mmHg，带来的心血管获益仅为重大心血管疾病风险降低20％，心衰发病率降低28％^[3]。似乎CREDENCE研究中血压降低幅度与心血管结局无关，这点难以解释。

表1 SGLT2i治疗期间动态血压变化的可用数据

表2 SGTLT2i治疗期间家庭血压变化的可用数据

然而，该研究基线SBP与心衰之间存在显著相互作用（P=0.04）。当基线SBP <130 mmHg时，心衰相关住院的危险比为0.52（95％CI，0.29–0.94）；当130<基线SBP<140 mmHg时，为0.36（95％CI，0.19–0.66）；当140<基线SBP<150 mmHg时，为0.58（95％CI，0.32–1.04），当基线SBP≥150 mmHg时，为1.00（95％CI，0.65–1.54）。 在CREDENCE研究中，卡格列净并没有给血压最高组带来明显获益，这点似乎也不合常理。

分析与讨论

为什么会有以上两种情况发生，目前还没有非常确切的答案。述评者给出以下3点可能的答案：

一些不可测的混杂因素缺乏校正，比如该人群可能年龄更大，为黑人，并同时服用钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂。以及服药依从性差或与其他药物同时服用，也可能是造成这种情况的原因。此外，该观察本质上是事后和探索性的。

另一个重要的点是，Ye等人^[4]在分析中看到的BP变化可能只是反映了均值的回归。基线血压最高的患者在卡格列净治疗期间第3周的BP下降为11 mmHg，但与此同时，安慰剂组的BP降低为7 mmHg。相反，对于基线BP<130 mmHg的患者，两个治疗组的BP均升高。这突显了事后分析的局限性，因此在基线和试验期间使用24小时动态BP监测可能会提供更多信息。

同样值得注意的是，基于诊室血压的分析可能会低估SGLT2i诱导的血压降低对整体临床益处的贡献，因为许多观察性研究已经确定了家庭或24小时动态血压监测作为独立于诊室血压之外的心血管事件预测因子的优越性^[5.6]。这些研究导致许多国际指南提出了将诊室外血压纳入高血压治疗效果监测的建议。

SGLT2i对诊室外血压的影响

越来越多的证据表明SGLT2i对诊室外血压的影响。在SACRA研究中，恩格列净治疗T2DM合并夜间高血压不受控制患者，12周结果显示不论患者年龄大小均可降低夜间非卧床SBP^[7]，<75岁的患者降低7.9 mmHg，≥75岁的患者降低4.2 mmHg；24小时平均SBP分别降低了11.0和8.7 mmHg^[8]。

另一项关于恩格列净的研究，在T2DM合并高血压的黑人患者中，在12和24周恩格列净治疗后，显著降低了24小时动态SBP^[9]。此外，最近一项达格列净动态血压监测研究显示，24小时肱动态收缩压显著降低(恩格列净组：均数±标准差，-5.8±9.5 mmHg，安慰剂组：-0.1±8.7 mmHg；P=0.005)^[10]。

SGLT2i显著降低T2DM患者家庭血压也已有报道。在SACRA研究中，与安慰剂组相比恩格列净降低家庭血压7.5 mmHg^[7]；SHIFT-J研究显示卡格列净降低日本T2DM患者夜间家庭血压^[11]；LUSCAR研究显示鲁格列净对心血管功能有影响^[12]；Y-AIDA研究显示，在日本横滨达格列净对T2DM患者白蛋白尿有附加抑制作用^[13]。

未来的研究需要着重于确定SGLT2i对24小时血压降低的作用，以及此类药物对24小时血压作用的差异。表1和表2中汇总了当前用SGLT2i进行的BP降低的可用数据，但需要进行同时的比较以提供确定的数据。

SGLT2i对难治性高血压的作用

在对CREDENCE试验的分析中，还观察到了卡格列净对难治性高血压患者具有降低血压的作用^[7]。然而，接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗的患者被排除在CREDENCE试验之外，SACRA研究中也没有参与者接受盐皮质激素受体拮抗剂治疗，而盐皮质激素受体拮抗剂被认为是治疗顽固性高血压的基石。

与SGLT2i类似，盐皮质激素受体拮抗剂不仅具有利尿作用，而且具有血管保护和交感抑制作用。在24小时基线血压水平较高的患者中进行的研究揭示，SGLT2i降低24小时动态收缩压的效果似乎与螺内酯（盐皮质激素受体拮抗剂）在抗高血压的PATHWAY-2研究中效果相似(家庭收缩压降低8.7 mmHg vs安慰剂)^[14]，然而，在这一人群中，SGLT2i似乎比盐皮质激素受体拮抗剂更有优势，特别是对于不必要的副作用。

总   结

CREDENCE试验显示SGLT2i可适度降低诊室血压，但其对心血管事件终点影响的原因还需进一步探讨。未来的研究需要着重于SGLT2i对诊室外血压的影响。该研究一个亮点是纳入了难治性高血压患者。然而，还需要进一步的研究来确定SGLT2i在改善难治性高血压合并或不合并糖尿病患者的血压控制和改善心血管预后方面的作用。

文/ NonSolusy

责编/Jane

参考文献

1. Kario K, Ferdinand KC, O'Keefe JH (2020) Control of 24-hour blood pressure with SGLT2 inhibitors to prevent cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis 63, 249-262.

2. Kario K, Ferdinand KC, Vongpatanasin W (2021) Are SGLT2 Inhibitors New Hypertension Drugs? Circulation 143, 1750-1753.

3. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A et al. (2016) Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 387, 957-967.

4. Ye N, Jardine MJ, Oshima M et al. (2021) Blood Pressure Effects of Canagliflozin and Clinical Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease: Insights From the CREDENCE Trial. Circulation 143, 1735-1749.

5. Kario K, Shimbo D, Hoshide S et al. (2019) Emergence of Home Blood Pressure-Guided Management of Hypertension Based on Global Evidence. Hypertension 74, Hypertensionaha11912630.

6. Kario K, Hoshide S, Mizuno H et al. (2020) Nighttime Blood Pressure Phenotype and Cardiovascular Prognosis: Practitioner-Based Nationwide JAMP Study. Circulation 142, 1810-1820.

7. Kario K, Okada K, Kato M et al. (2018) 24-Hour Blood Pressure-Lowering Effect of an SGLT-2 Inhibitor in Patients with Diabetes and Uncontrolled Nocturnal Hypertension: Results from the Randomized, Placebo-Controlled SACRA Study. Circulation 139, 2089-2097.

8. Okada K, Hoshide S, Kato M et al. (2021) Safety and efficacy of empagliflozin in elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A post hoc analysis of data from the SACRA study. J Clin Hypertens (Greenwich) 23, 860-869.

9. Ferdinand KC, Izzo JL, Lee J et al. (2019) Antihyperglycemic and Blood Pressure Effects of Empagliflozin in Black Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. Circulation 139, 2098-2109.

10. Papadopoulou E, Loutradis C, Tzatzagou G et al. (2021) Dapagliflozin decreases ambulatory central blood pressure and pulse wave velocity in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Hypertens 39, 749-758.

11. Kario K, Hoshide S, Okawara Y et al. (2018) Effect of canagliflozin on nocturnal home blood pressure in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: The SHIFT-J study. J Clin Hypertens (Greenwich) 20, 1527-1535.

12. Kario K, Okada K, Murata M et al. (2020) Effects of luseogliflozin on arterial properties in patients with type 2 diabetes mellitus: The multicenter, exploratory LUSCAR study. J Clin Hypertens (Greenwich) 22, 1585-1593.

13. Kinguchi S, Wakui H, Ito Y et al. (2019) Improved home BP profile with dapagliflozin is associated with amelioration of albuminuria in Japanese patients with diabetic nephropathy: the Yokohama add-on inhibitory efficacy of dapagliflozin on albuminuria in Japanese patients with type 2 diabetes study (Y-AIDA study). Cardiovasc Diabetol 18, 110.

14. Williams B, MacDonald TM, Morant S et al. (2015) Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet 386, 2059-2068.

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